INFORMACION GENETICA


ALGUNAS NOCIONES DE GENÉTICA

El genoma humano contiene toda la información genética necesaria para el desarrollo y funcionamiento de un ser humano. Esta información está inscrita en el ácido desoxirribonucleico (ADN), formado por la secuencia de 3.000 millones de bases nitrogenadas, que pueden ser de cuatro tipos: adenina, timina, citosina y guanina. En caso de que se imprimiera en papel, una sola copia ocuparía al menos el equivalente a unas 200 biblias. Aquí está contenida la información necesaria para la fabricación de unas 30.000 a 40.000 proteínas distintas, así como las secuencias reguladoras necesarias para su expresión concertada, tanto en el tiempo como en el lugar adecuados. Además existe una gran cantidad de secuencias de función desconocida o, como opinan algunos, simplemente sin función alguna.

Determinadas secuencias, los genes, pueden mediante el proceso denominado trascripción copiarse a ARN (otro tipo de ácido nucleico) mediante la ayuda de una gran variedad de proteínas. El ADN sería equivalente a la copia maestra para generar varias copias de ARN, mientras que el ARN sería como el plano de trabajo para fabricar nuevas proteínas (traducción), después de eliminar algunas secuencias intercaladas que no contienen información, los intrones.




Figura 1: El flujo de la información genética (que como todo, tiene sus excepciones).

Los genes y las enfermedades hereditarias
Frente a los más de 30.000 genes, sólo se conocen unas 6.000 variantes hereditarias monogénicas en la especie humana (enfermedades y variantes polimórficas relacionadas con un solo gen). Vista la desproporción entre ambas cifras, ya se puede suponer que no existe una relación simple entre genes y enfermedades hereditarias. En algunos casos, una misma enfermedad puede estar causada por la alteración de distintos genes independientemente, mientras en otros casos, distintos cambios de un mismo gen provocan diferentes enfermedades. En general, cuanto más complejo es un órgano, mayor es el número de genes que pueden estar implicados en su desarrollo, y son más los elementos que pueden fallar.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que la expresión de cualquier carácter requerirá probablemente un gran número de genes y factores ambientales. Por eso, muchos desórdenes llamados hereditarios en realidad son multifactoriales, es decir, se deben a la suma de diversos factores genéticos y en ocasiones también ambientales.

Patrones de herencia
Los rasgos físicos que dependen de las variaciones en un solo gen presentan tres tipos básicos de herencia: autosómico dominante, autosómico recesivo y ligado al X. Genes autosómicos son todos, excepto los que se localizan en los cromosomas sexuales (X e Y, en la especie humana) o en el ADN mitocondrial, y se encuentran en dos copias, de origen materno y paterno respectivamente. Estas dos copias pueden ser diferentes o no. Se dice que un carácter es autosómico dominante cuando la presencia de una variante en el ADN de una de las dos copias es suficiente para manifestarse físicamente. Afecta por igual a ambos sexos y se transmite de una generación a otra con una probabilidad del 50%. Por tanto, no es raro encontrar que un rasgo así esté presente en varias generaciones de una misma familia, pero mientras no se produzca una nueva mutación o pueda quedar oculto en determinadas personas (es decir, que no se manifiesta en algunos portadores), si ambos progenitores carecen de un rasgo así, tampoco lo presentará su descendencia. Los rasgos de herencia autosómica recesiva, por el contrario, necesitan que ambas copias de un gen, materna y paterna, presenten determinadas variantes. Pueden afectar igualmente a ambos sexos, y los padres son generalmente normales, ambos portadores asintomáticos de cambios de un mismo gen en una sola copia. En este caso, como debe coincidir la variante en ambas copias de un gen, no cabe esperar que otros miembros de la familia presenten este tipo de rasgo, salvo los hermanos, cada uno de los cuales poseía el 25% de probabilidad de heredar las mismas variantes genéticas de ambos padres. En general, cuanto menos frecuente es un rasgo de este tipo, mayor es la proporción en que ambos padres son consanguíneos, es decir, que comparten algún antecesor en común.

También es habitual que un rasgo recesivo aparezca en frecuencias muy diferentes en distintos grupos étnicos, mientras que los rasgos dominantes suelen presentar frecuencias muy similares, independientemente de la región de origen.

La herencia ligada al cromosoma X se debe sencillamente al hecho de que las mujeres poseen dos copias de este cromosoma, una de cada progenitor, mientras que los varones sólo poseen una, siempre de origen materno. Por eso, un rasgo ligado al X recesivo sólo aparece en varones y frecuentemente otros varones relacionados por vía materna (tíos, primos, etc) también lo presentan. Una mujer portadora tendrá un 50% de posibilidades de transmitir este tipo de rasgos a sus hijos varones, y otro tanto de transmitir la condición de portadora sin síntomas a sus hijas. Por el contrario, un varón con este rasgo sólo tendrá hijas portadoras.

ICTIOSIS LAMELAR CONGÉNITA
Este tipo de ictiosis presenta una herencia de tipo autosómico recesivo, aunque también se ha sugerido que algún caso puede presentar herencia dominante. Además, se sabe que puede estar causada por al menos cinco genes distintos (tal vez más), de los que actualmente tan sólo se conoce con certeza uno. El único gen conocido se localiza en el cromosoma 14 (14q11), y contiene la información necesaria para sintetizar la transglutaminasa de queratinocitos, o TGM1, una proteína encargada de enlazar entre sí otras proteínas que forman parte del estrato córneo de la piel. Aunque no hay una clara correlación entre los distintos tipos de mutaciones en este gen y la gravedad de la ictiosis, algunas de las que conservan una cierta actividad de la proteína son responsables de los bebes colodión de curación espontánea. Además se sabe que otro gen (de momento denominado LI2) se encuentra en el cromosoma 2, un tercero (LI3) en el cromosoma 19, LI5 se localiza en el 17, en concreto en 17p13, y por último una forma eritrodérmica en el cromosoma 3 (en 3p21). En conjunto, los cinco loci genéticos tan sólo dan cuenta de poco más de la mitad de todos los casos de ictiosis lamelar en que se ha podido realizar un estudio genético familiar, por lo que se asume que habrá más genes implicados.

ICTIOSIS AMPOLLAR
Esta forma infrecuente y clínicamente variable de ictiosis posee un tipo de herencia autosómica dominante. Se han descrito mutaciones en uno de los genes para la queratina tipo II que se encuentran agrupados en el cromosoma 12, en concreto en el gen de la queratina 2e (KRT2E). El mismo tipo de mutación pueden presentar algunos pacientes diagnosticados de hiperqueratosis epidermolítica, enfermedad con la que guarda algunas similitudes.

ICTIOSIS LIGADA AL X
Como indica su propio nombre, este tipo de ictiosis está causado por alteraciones de un gen localizado en el cromosoma X, en concreto por la deficiencia del gen de la sulfatasa de esteroides. La mayoría de estos casos, probablemente más del 90%, se deben a una deleción, es decir, la pérdida de un fragmento del cromosoma donde se encuentra el gen. Además, se ha descrito cómo, en ocasiones, se fertilizan preferentemente los ovocitos que llevan este tipo de deleción, por lo que la probabilidad de transmisión puede ser mayor al 50% esperado.

ICTIOSIS COMÚN
Este tipo frecuente de ictiosis presenta una herencia dominante. Se ha demostrado que algunas de sus variantes se deben a defectos del gen de la loricrina, un componente del complejo de diferenciación epidérmico. Este gen está localizado en el cromosoma 1 (1q21).

HIPERQUERATOSIS EPIDERMOLÍTICA
También llamada eritrodermia ictiosiforme ampollar, presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Se han demostrado mutaciones en los genes que codifican para la queratina tipo 1 (KRT1, localizado en la región cromosómica 12q13) y para la queratina tipo 10 (KRT10 en 17q21). La gravedad de esta enfermedad se ha relacionado con la localización de la mutación en la proteína de queratina: las variantes más graves suelen afectar a las regiones más conservadas a lo largo de la evolución de las proteínas KRT1 y KRT10, mientras que en las variantes más leves el cambio afecta a los aminoácidos menos conservados, aquellos que admiten cierto nivel de variación entre distintas especies animales. En última instancia, esto mismo se relaciona con la importancia fundamental de algunas partes de la proteína y la menor importancia de otras. La queratodermia palmoplantar aparece más frecuentemente cuando el gen implicado es KRT1 que cuando es KRT10.
A su vez, cuando la forma ampollar se presenta de forma localizada se conoce como ictiosis histrix, supuestamente causada también por cambios del gen KRT1, que se heredan igualmente de forma dominante.
Por el contrario, la forma no ampollar de la eritrodermia ictiosiforme se hereda de manera recesiva. Se sospecha que las variantes más graves de esta enfermedad, posiblemente por presentar mutaciones especialmente deletéreas, son la causa del denominado "feto arlequín".


Dr. Francisco Martínez

Dpto. Genética.

Hospital LA FE Valencia.